GİRİŞ

Çölyak hastalığı ya da glutene duyarlı enteropati, insanlarda en sık görülen besin kökenli bir ince bağırsak hastalığıdır. Yaşam boyu süren tek besin allerjisidir. Buğday, arpa, çavdar, bir miktarda yulafta bulunan gluten isimli bitkisel proteine yönelik hücresel ve hümoral immün sistem aktivasyonu ile karakterizedir. Günümüzde, çölyaklı bireylerin doğuştan genetik bir yatkınlığa sahip olduğu ve bunun uygun çevresel koşullar altında hastalığa dönüştüğü kabul edilmektedir. Belirtiler çocukluk yaş döneminde, özellikle küçük çocuklarda daha klasik olup, kronik-durdurulamayan ishal, büyüme geriliği ve karın şişliği üçlemesi ile karakterizedir. Daha ileri yaşlarda ise gastrointestinal sistem dışı daha farklı bulgularla veya daha hafif şekillerde karşımıza gelebilmektedir. Çölyak hastalığından şüphe edildiğinde IgG ve IgA tipinde antigliadin antikor ve IgA tipinde antiendomisium antikor testleri tarama testi olarak kullanılmakta, kesin tanı için klinik, biyokimyasal, serolojik bulgular ile ince bağırsak biyopsi bulgularının birleş-tirilmesi gerekmektedir[1-3]. Hastalığın görülme sıklığı Avrupa ülkeleri için 1/200-1/1000 ara-sında bildirilirken, Amerika Birleşik Devletleri için 1/250 olarak verilmektedir[3]. Ancak “sessiz” veya “latent” şekillere sahip hastaların gözlem dışı kalabileceği ve bu oranların daha da yüksek olabileceği düşünülmektedir. Özellikle erişkin grupta tanı alamama intestinal malign lenfoma, osteoporozise yol açabilmektedir. Çölyak hastalığının günümüzde bilinen tek tedavi yöntemi ömür boyu glutensiz bir diyetle beslenmedir ve bu diyet altında hastalar normal yaşamlarını sürdürebilmektedir[4]. Çölyak hastalarının buğday arpa ve çavdara allerjik olduğu bilinirken, yine bir tahıl olan yulafa karşı allerjik olup olmadığı kesin olarak bilinmemektedir[5]. Ancak Finlandiya’dan bir çalışmaya göre yulafın allerjik etkisi çok düşük veya yok denecek kadar azdır[6]. Tahıllar aslında dünyadaki çoğu toplumun beslenmesinde temel karbonhidrat kaynağıdırlar ve yapılarında çeşitli depo proteinlerini barındırırlar. Çölyak hastalığında asıl sorumlu olan glutenin alkolde çözülebilen fraksiyonu prolaminlerdir. Prolaminlerin yapıları çok iyi bilinmesine ve çölyak hastalığındaki rolleri belirlenmiş olmasına rağmen hastalık üzerindeki etki mekanizmaları halen tartışmalıdır.

Çölyak hastalığının patogenezi ve fenotipi Çölyak hastaları her yaş grubunda, kronik ishal, karın şişliği, kilo kaybı, oral tedaviye yanıtsız demir eksikliği anemisi, sürekli yorgunluk hissi gibi klasik ve çoklu belirtilerle karşımıza gelebildiği gibi, çocuklarda sadece boy kısalığı, erişkinlerde osteoporoz gibi tekli semptomlarla da gelebilir. Tanı gecikmesi veya diyete uyum-suzluk tiroidit, diyabet gibi otoimmün kökenli hastalıkların da tabloya eklenmesine neden olmaktadır. Aslında bu hastaların ortalama yaşam süresi, glutensiz diyetin tam anlamıyla uygulandığı koşullarda, hasta olmayan insanlarla aynı düzeydedir[4,8]. Çölyaklı bireyler buğday, arpa, çavdar ve yulafa (?) duyarlı iken, farklı bitki ailelerinden olan pirinç, mısır, soya, baklagiller ve darı gibi bitkilere duyarlılık göstermezler. Tohumda depolanan proteinler fiziksel özelliklerine göre albüminler, globülinler ve prolaminler olarak üçe ayrılmaktadır. Globülin ve albüminler çiçekli bitkilerde yaygın olarak görülürken, alkolde çözülebilen prolaminler sadece çim bitkilerinde görülmektedir. Prolamin proteinleri toksik etki yapmalarıyla tanınmakta ve buğday, arpa, çavdar ve yulaf gibi bitkilerde bulunmaktadırlar[7]. Prolaminler, gliadin (buğday), secalin (arpa), hordein (çavdar) ve avenin (yulaf) olmak üzere dörde ayrılmakta, ayrıca sülfürden zengin, sülfürden fakir ve yüksek moleküler ağırlıklı olmak üzere de sınıflandırılmaktadır. Gliadinlerin bir kısmı sülfürden zengin iken, bir kısmı da sülfürden fakirdir ve eşit derecede toksik etki yaptıkları düsünülmektedir. Yüksek moleküler ağırlıklı prolaminlerin etkisi tam bilinmemektedir[5]. Çölyak hastalığının genetiği Genetik açıdan çölyak hastalığı, hem çevresel (gluten) hem de genetik faktörlerin (MHC genleri) etkili olduğu multifaktöriyel bir hastalıktır. Yapılan segregasyon analizleri çölyaklıların birinci dereceden akrabalarının %10-15, HLA benzer kardeşlerinin %30-50 ve tek yumurta ikizlerinin ise %70-100 oranında bu hastalığa yakalanma riski taşıdığını ortaya koymuştur[9]. Hastalığın oluşumunda rol oynayan gen ya da lokusların bulunmasına yönelik genetik çalışmalara göre HLADQ2 haplotipi hastalıkta çok önemli bir lokustur. Ancak bu lokusun hastalığın ortaya çıkmasında rol oynayan tek lokus olmadığı, hastaların sadece %40’ından sorumlu olduğu ve başka lokuslarında etkide bulunduğu düşünülmektedir[8,10]. Çölyak hastalığı ile ilgili bağlantı analizi çalışmaları Genetik ve çevresel faktörlerin etkileşimiyle ortaya çıkan kompleks hastalıklar son yıllarda klinik ve ekonomik önemleri nedeniyle, özellikle gelişmiş ülkelerde ön plana çıkmışlardır. Bu tür hastalıkların genetik kökenlerinin araştırılmasında büyük gelişmeler kaydedilmiştir[11]. Kompleks hastalıklara neden olan genetik yapıların ortaya çıkarılmasında genom analizleri özel bir önem taşımaktadır. İnsan genomu projeleri ile gen kartlarının çıkarılmış olması ve bu kartlar üzerinde polimorf moleküler genetik işaretleyicilerin sık aralıklarla yer alması, genetik kökeni bilinmeyen hastalıklarla ilgili tüm genomu kapsayan bağlantı analizlerinin yapılabilmesini sağlamıştır. Moleküler genetik işaretleyiciler olarak en çok mikrosatellitlerden yararlanılmaktadır. Mikrosatellitler genom içerisinde ardışık tandem tekrarlar şeklinde görülen DNA motifleridir. Bu motifler genelde (CA)n ya da (TG)n olup ortalama on kez tekrarlanmaktadır. Mikrosatellitlerin yüksek polimorfizm göstermeleri gen lokalizasyonlarının saptanmasında uygun bir kullanım alanı sağlamaktadır[12]. Çölyak hastalığının ortaya çıkmasında HLA genleri dışında rol alan gen bölgelerinin bulunması için ilk bağlantı analizi (linkage analysis) İrlanda’da Zhong ve arkadaşları[13] tarafından 15 aile üzerinde yapılmıştır. Sonuçta, kromozom 3, 5, 6, 7, 11, 13, 15 ve 22 üzerindeki bölgelerle çölyak hastalığının ilişkili olduğu saptanmıştır. Daha sonra Houlston ve arkadaşları[14] İngiltere’de 28 ailede yaptıkları bağlantı analizi çalışmasında tüm genomu araştırmayıp, Zhong ve arkadaşlarının[13] bulduğu genom bölgelerini aday olarak seçmişlerdir. Çalışmanın sonunda kromozom 3, 5, 7, 11, 19, 22 üzerinde bulunan ve çölyak hastalığı ile ilişkili olduğu düşünülen genom bölgeleri onaylanmamış, ancak kromozom 6, 13 ve 15 üzerindeki bölgeler onaylanmıştır[14]. İtalya’dan Greco ve arkadaşları[15] tarafından yapılan bir bağlantı analizinde ise toplam 110 hasta ve bunların anne-babalarını içeren bir deney grubunda 281 işaretleyici ile çölyak hastalığında rol alan genlerin lokalize olduğu genom bölgeleri araştırılmıştır. Bu çalışmada HLA genlerine ek olarak kromozom 5 ve 11 üzerin-deki bölgelerin de hastalığın oluşumunda rol alan genleri içerdiği ileri sürülmüştür[15]. Son olarak Finlandiya’dan bir çalışmada ise 60 aile araştırılmış ve kromozom 1, 4, 5, 7, 9 ve 16 üzerinde bağlantı bölgeleri tanımlanmıştır

Çölyak hastalığı ile ilgili aday gen çalışmaları Son yıllarda çölyak hastalığı ilgili bir çok aday gen çalışması yapılmıştır. Bu çalışmalar DM, LMP, TAP, ve TNF, CTLA-4 gibi genleri içermektedir[17-26]. Bu araştırmalara göre TAP ve LMP genleriyle çölyak hastalığı arasında bir bağlantı olduğu bulunmuş; ancak bu genlerle HLADQ2 lokusu arasında sıkı bir bağlantının (linkage) olması bu sonuçların HLADQ2’nin sekonder etkisinden kaynaklandığını düşündürmüştür[9]. Yapılan araştırmalar çölyak hastalarının ince bağırsaklarında gluten-spesifik T hücrelerinin varlığını gösterirken, aynı durum kontrol gruplarında saptanmamıştır. T hücrelerinin doku zedelenmesine neden olan interferon-l ürettiği bilinen bir gerçektir[27-29]. Bu durum T hücresi ilgili genler, CTLA-4 ve T hücre reseptör geni-TCR’nin aday gen olarak seçilip araştırılmasına yol açmıştır. Sonuçta CTLA-4 geniyle çölyak hastalığı arasında bazı topluluklarda ilişki bulunurken, TCR’nin değişik şekillerinin hastalıkla her hangi bir ilişkisinin olmadığı saptanmıştır

Sonuç
Çölyak hastalığı genetiği ile ilgili çalışmalar, hastalığın çevresel ve genetik etkiler altında ortaya çıkan multifaktöriyel bir karakter taşıdığını göstermiştir. HLADQ2 haplotipi ile çölyak hastalığı arasındaki sıkı ilişki bilimsel olarak ortaya konmuşken, bu lokus ancak hastalıkların %40 kadarını açıklamakta ve bu da hastalıkta rol alan başka lokuslarında varlığını gündeme getirmektedir. Bu lokusların bulunması için değişik topluluklarda bağlantı analizi ve aday gen yöntemleri uygulanarak genom analizleri uygulanmış ve bu çalışmalar sonucunda LMP, TAP ve CTLA-4 gibi lokusların da bu hastalık üzerinde etkisi olduğu bulunmuştur. Ancak değişik topluluklarda yapılan çalışmalar her zaman benzer sonuçları vermemektedir. Bu durum laboratuvar yöntemlerinin ve topluluk büyüklüklerinin farklılığından kaynaklanabileceği gibi hastalıkla bağlantısı olan olası mutasyonların farklı populasyonlarda farklı şekilde segregasyonundan da kaynaklanabilir. Küçük gen etkilerinin bulunabilmesi için çok sayıda deneğe gereksinim vardır ve bu alanda yapılan tüm çalışmalar birbirlerini tamamlayıcı özellikler taşımaktadır. Çölyak hastalığının moleküler genetik özellik-lerinin saptanabilmesi için, üzerinde çalışılan toplulukla ilgili sağlıklı bir fenotip analizine ve sağlam verilere gereksinim vardır. Gelişmiş ülkelerde, çölyak hastalığının sıklığı bilinirken, ülkemizdeki sıklık hakkında halen yeterli bir çalışma ve veri yoktur. Çölyak hastalıklı Türklerin moleküler genetik karakterizasyonunun yapılabilmesi için bu ön çalışmaların yapılması zorunludur.